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皇冠足球软件打水·喜讯!HER2靶向药帕捷特中国首个适应症获批,乳腺癌治疗又添生力军|临床大发现

2020-01-09 11:09:32阅读: 2480

皇冠足球软件打水·喜讯!HER2靶向药帕捷特中国首个适应症获批,乳腺癌治疗又添生力军|临床大发现

皇冠足球软件打水,her2的靶向治疗史是个传奇,但传奇不等于完美无瑕,神通广大的癌细胞用多种方法逃避精准的抗癌打击,是各种抗癌疗法的“难以承受之轻”。不过,一招制敌不成,不代表没有第二招,抗击癌症也不只有一种药能用。

就在本周,中国的乳腺癌患者迎来了一个好消息:靶点同样是her2的抗癌新药帕捷特®(帕妥珠单抗/perjeta)在中国正式获批,与曲妥珠单抗(赫赛汀®)和化疗联合用于早期her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗!

帕捷特®与赫赛汀®都来自罗氏旗下的基因泰克,这对师兄弟虽然靶向的都是her2,作用机理却有所不同。帕捷特®作为师弟虽然不能独当一面,但却是师兄的好帮手。

下面这张图就清晰地显示了两种单抗的治疗机制差异,帕捷特®所结合的cr1区域是二聚化形成的关键区域,结合后可以阻止her2与其他受体(her1/her3/her4)形成异源二聚体,从而抑制her2的信号传递,和赫赛汀®形成互补的效果[1]。

这就是所谓的双剑合璧

不过研究人员没想到的是,结合位点的小小差异,竟让二者的效果天差地别。

赫赛汀®的第一次临床试验在15名her2阳性乳腺癌女性中开展,试验的成功让很多本来已经无药可用的转移性乳腺癌患者看到了希望。短短4年后,参与试验的患者已经增加到了900人[2]。1998年,这项大型iii期临床试验结果公布,单抗与化疗药物的联用确实减缓了患者的肿瘤进展,延长了患者的生存期[3]。

同年,fda批准了曲妥珠单抗上市,用来治疗her2阳性转移性乳腺癌。

帕捷特®就没有这么幸运了。在2005年的asco大会上,研究人员汇报了帕捷特®的ii期临床试验失败数据[4]。这个结果一发布,他们甚至被质疑“为什么需要另外一种靶向her2的单抗?”这让他们非常沮丧。

尽管如此,研究人员还是坚持认为,由于二者的作用方式不同,它们之间可能以互补的方式起到协同作用,比单独使用任何一种药物更有效地治疗her2阳性乳腺癌。

研发团队的坚持,以及合作伙伴罗氏的大力支持,成为帕捷特®成功的关键。2007年,帕捷特®+赫赛汀®的ii期临床试验成功数据,终于让研究团队看到了希望[5],随后试验很快就进入了iii期临床阶段。

参与了帕捷特®和赫赛汀®研发的mark sliwkowski清楚记得,研究数据出来那天是2011年7月13日,“那是我职业生涯中最美好的一天”[6]。最终,帕捷特®与赫赛汀®的互补效果得到了证实。

帕捷特®配合赫赛汀®和化疗的良好效果,已经在临床使用中得到了验证,从2012年上市至今,帕捷特®已经拿到了三项乳腺癌方面的不同适应症,而本次在中国获批的,是对早期her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。据悉,帕捷特®是唯一被国际iii期临床研究所证实,和赫赛汀®联用能在辅助治疗中显著降低复发和死亡风险的药物。

辅助治疗,在临床上是指手术后患者的后续用药。不管是医生还是患者,谁都希望手术一劳永逸,但开刀毕竟不可能切掉所有癌细胞,所以术后用各种药物巩固疗效也相当重要,毕竟her2阳性乳腺癌的十年复发率也高达25%。

传统的辅助治疗手段主要是化疗,但疗效和副作用却值得商榷,已经有研究显示,化疗对不少乳腺癌患者来说是多余的。不过,对于her2表达阳性的患者来说,直接用靶向药和化疗一起出击,效果是毋庸置疑的。

化疗不一定有用,说的主要是her2阴性的乳腺癌患者,her2阳性的患者化疗效果还是不错的

帕捷特®的辅助治疗临床试验aphinity结果,于2017年发表在了《新英格兰医学杂志》上[7],这项入组了4800余名患者的超大规模试验显示,与赫赛汀®+化疗相比,帕捷特®的参战,让患者手术3年后的无复发率达到了94.1%!

综合过往的各项数据来看,帕捷特®+赫赛汀®+化疗的三药方案,比赫赛汀®+化疗的方案,还能多让患者的疾病复发风险相对降低25%,这可不是个小数字[8]。毕竟癌症一旦复发往往就很难治疗,能够多降低风险自然是再好不过。

在2017年美国临床肿瘤学会(asco)年会上aphinity试验的结果公布时,就有不少专家认为,也许将来帕捷特®+赫赛汀®的方案可以单独作为辅助治疗使用,从而减少化疗用药,使治疗更加简单[9]。

除了辅助治疗,帕捷特®还有另外两项拿手的适应症,其中之一,就是最早在欧美获批的晚期转移性乳腺癌治疗。

由于帕捷特®和赫赛汀®的互补作用,两种her2靶向药共同出手,效果自然比赫赛汀®单枪匹马要好。验证晚期患者治疗的临床试验cleopatra,结果绝对称得上惊艳。

只准你癌细胞进化,不许我赫赛汀®叫帮手?

15.7个月的总生存期延长、6.3个月的无进展生存期延长,32%的死亡风险和病情进展风险降低……能让晚期患者的总体生存期达到56.5个月,差不多4年半的抗癌药,了不起 [10-11]。

夹在早期辅助治疗、晚期患者治疗成功之间的,是帕捷特®的另外一项用途:新辅助治疗,也就是对手术前患者开展的,以杀灭癌细胞缩小肿瘤的治疗。如果不能保证在手术中清除干净癌细胞,那就让癌细胞少一些再手术。

neosphere试验的成功,让帕捷特®成为了第一种被fda批准的her2阳性乳腺癌新辅助治疗用药:4个疗程的帕捷特®+赫赛汀®+化疗,能让45.8%的患者实现病理学完全缓解,也就是说,癌细胞在乳腺组织中彻底消失了[12-13]!

医生们毕竟不是拿着显微镜做手术,切除不到每一个癌细胞的……

而对于her2阳性乳腺癌患者来说,好消息还不止于帕捷特®的获批。不久前,罗氏正式公布了新药kadcyla在iii期临床试验katherine中成功的消息,这种在赫赛汀®基础上进行改造的单抗偶联药物,效果比赫赛汀®还要好50%[14]!

不断的推陈出新,带来的自然是患者越来越好的预后,希望成功和获批这样的双重喜悦,能够源源不断地传到我们的耳中。

参考资料:

1.scheuer w, friess t, burtscher h, et al. strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on her2-positive human xenograft tumor models[j]. cancer research, 2009: 0008-5472.

2.https://www.gene.com/stories/her2/

3.slamon d j, leyland-jones b, shak s, et al. use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against her2 for metastatic breast cancer that overexpresses her2[j]. new england journal of medicine, 2001, 344(11): 783-792.

4.https://www.gene.com/media/press-releases/8431/2005-05-15/data-from-omnitarg-clinical-program-pres

5.https://www.gene.com/media/press-releases/10729/2007-06-03/genentech-provides-update-on-pipeline-ag

6.https://www.gene.com/stories/swinging-for-the-fences

7.von minckwitz g, procter m, de azambuja e, et al. adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early her2-positive breast cancer[j]. new england journal of medicine, 2017, 377(2): 122-131.

8.debiasi m, polanczyk c a, ziegelmann p, et al. efficacy of anti-her2 agents in combination with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for early and locally advanced her2-positive breast cancer patients: a network meta-analysis[j]. frontiers in oncology, 2018, 8.

9.https://www.medscape.com/viewarticle/892219

10.swain s m, kim s b, cortés j, et al. pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for her2-positive metastatic breast cancer (cleopatra study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[j]. the lancet oncology, 2013, 14(6): 461-471.

11.swain s m, baselga j, kim s b, et al. pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in her2-positive metastatic breast cancer[j]. new england journal of medicine, 2015, 372(8): 724-734.

12.gianni l, pienkowski t, im y h, et al. efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early her2-positive breast cancer (neosphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[j]. the lancet oncology, 2012, 13(1): 25-32.

13.gianni l, pienkowski t, im y h, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage her2-positive breast cancer (neosphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[j]. the lancet oncology, 2016, 17(6): 791-800.

14.von minckwitz g, huang c s, mano m s, et al. trastuzumab emtansine for residual invasive her2-positive breast cancer[j]. new england journal of medicine, 2018.

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本文作者 | 谭硕

her2的故事,也许还可以讲很久很久。

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